Cómo el VIH instiga al suicidio celular que causa el SIDA - How HIV Instigates Cellular Suicide to Cause AIDS

How HIV Instigates Cellular Suicide to Cause AIDS

by Benjamin Ryan

A scientific breakthrough sheds major light on a mystery that has perplexed scientists across the decades of the AIDS epidemic.

In this image, captured by an electron microscope, HIV (orange) is budding off this CD4 T immune cells (green). Credit: Jinny Wong

Since 1981, researchers around the globe have struggled to piece together the clues as to how the immune systems of people with AIDS are so devastatingly brought to heel. By 1984, researchers knew that HIV caused AIDS.  But it has been a long and winding path toward understanding the precise cellular mechanisms connecting the virus to the syndrome. Now, one team of scientists has made a significant break in the case, clarifying the step-by-step process by which HIV causes AIDS and challenging previous theories about how CD4 cells die off en masse in the presence of the virus.

As it turns out, HIV is not guilty of murdering CD4 cells, rather of instigating cellular suicide.

TRADUCCIÓN LIBRE DE GOOGLE al final del artículo original...

The master sleuths responsible for this groundbreaking discovery hail from the laboratory of Warner C. Greene, MD, PhD, who is the director of virology and immunology research at Gladstone Institutes, a biomedical research nonprofit affiliated with the University of California, San Francisco (UCSF). Greene and his colleagues recently published simultaneous papers in Nature and in Science in which they identified how this suicide process works. After HIV attempts and fails to infect a resting CD4 cell—this is called an abortive infection—particles of the virus remain in the cell and are detected by a protein called IFI16. This protein then signals an enzyme known as caspase-1 to instigate a highly inflammatory death, known as pyroptosis, of these “abortively infected” resting CD4s. The inflammation attracts more CD4s to the “hot zone,” where they fall prey to this self-reinforcing cycle of destruction. Consequently, in the absence of antiretroviral (ARV) treatment, the immune system is shifted into suicidal overdrive, effectively depleting itself and causing AIDS. 

“It’s been a very dynamic and thrilling scientific journey,” Greene says of his research.  “Lab meetings have been quite fascinating. My jaw would drop at least once a month as a new result would come in and I would say, ‘Really?’”

Greene’s lab has also identified an existing drug called VX-765 that inhibits caspase-1 in tissue studies, preventing the enzyme from killing CD4s through pyroptosis and from leading to inflammation. Because the Vertex-owned drug has already been established as safe and well tolerated through Phase IIb trials for the treatment of epilepsy and psoriasis, the Gladstone researchers are hoping to jump into HIV-related Phase II human studies as soon as possible.

A persistent mystery in HIV research has been the fact that 95 percent of CD4 cells are in a resting state at any given time; and because HIV can only complete its life cycle and produce new virus if a CD4 cell is actively replicating, the virus cannot infect these resting cells. Nevertheless, these cells are still depleted by untreated HIV infection.  Furthermore, having HIV infect and kill off the remaining 5 percent of CD4 cells—those that are actively replicating—is not enough of a hit to the overall immune system to cause the kind of devastation seen in advanced HIV disease.  

“It’s always been an enigma here, because the number of infected cells was far less than the number of cells that died,” says Anthony S. Fauci, MD, director of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), a division of the National Institutes of Health (NIH), who calls the Gladstone Institutes findings “an important advance.” 

HIV attempts to infect the resting cells but fails at the step in the virus’ life cycle known as reverse transcription. Consequently, fragments of viral DNA remain in the abortively infected resting cell’s cytoplasm. This would cause the cell no harm were it not for the IFI16 protein, which, according to Greene’s research of spleen, tonsil and lymph-node tissue, then initiates the destructive chain reaction.

“The cell says, ‘Oh my God, I’m infected with something. Maybe I should die to protect the host,’” Greene says. “But in the case of HIV, what was originally designed as a protective response spins out of control. It leads to the death of CD4 T cells in unprecedented numbers.”

In this process of pyroptosis, the abortively infected CD4 cell releases inflammatory cytokines and its cytoplasmic content, which serve as a clarion call to the immune system. Greene theorizes that both active and resting CD4s are drawn to the site, leading to greater viral replication in active cells and abortive infection in the others. 

By definition, inflammation occurs when cytokines and chemokines attract more white blood cells, such as CD4 cells, to the zone of inflammation. An acute case of inflammation is a good thing; it is how the body clears a bacterial or fungal infection, for example. 

Actively infected cells perish more quietly than their abortively infected cousins: The caspase-3 enzyme kills the cell in a process known as apoptosis—which means “falling leaf,” while pyroptosis means “fiery fall.” In apoptosis, the CD4’s cytoplasm stays contained in the cell membranes and does not cause an inflammatory reaction. The membranes are then engulfed and digested by other immune cells called macrophages.  Previous studies have suggested that this process is what causes AIDS; Greene’s research effectively refutes this notion. In a future paper, he will clarify why past research has been led astray.

One of the most profound elements of these news findings is that, for the first time, they link HIV’s two destructive signatures: chronic inflammation and depletion of the immune system. As the population of people living with HIV gets older, scientists believe that chronic inflammation—which occurs even in the context of successful ARV treatment—has led to the early development of common diseases associated with aging. Some of the results are higher rates of dementia, heart attack and cancer among people living with the virus. 

“Most of the damage done by HIV can be inhibited by effective antiretroviral therapy,” says Steven Deeks, MD, a professor of medicine at UCSF who researches the role of chronic inflammation in people living with the virus. “For those who cannot access or tolerate these drugs, novel interventions aimed at preventing the harm of chronic inflammation might prove useful.”

One possibility is that, if cheap and widely available, a caspase-1 inhibitor such as VX-765 could serve as a stopgap measure to slow the progression of HIV disease among those in poorer nations who are awaiting treatment with triple antiretroviral therapy.

Pointing out that Greene’s research focused only on untreated tissue samples, Deeks says that there are theoretical reasons why inhibiting caspase-1 might still help HIV-positive people on ARVs, although not to the degree that it otherwise would in those who are not taking HIV therapy. “It might prove possible in the future to improve immune function and overall health for those having a suboptimal response to therapy,” he says

Also, because the inflammation that pyroptosis instigates spurs the proliferation of memory CD4 T cells, which are a part of the viral reservoir, Greene says that caspase-1 inhibitor might one day become a component of a multi-pronged HIV cure approach that slowly depletes the reservoir.

Calling such hopes “a bit of a stretch,” the NIAID’s Fauci nonetheless says, “I think that’s a possibility, but I don’t think that we should all get excited now that this is a real, giant step toward a cure. This is an important step toward understanding pathogenesis. Whether it’s an important step toward intervention is much too early to tell right now.”

While such a drug would have the benefit of working outside the viral life cycle and therefore would not be as likely to lead to drug resistance, there are potential drawbacks.  Pyroptosis is integral to clearing various bacterial infections, so interrupting that natural process could lead those taking a caspase-1 inhibitor to become vulnerable to such infections.

“In the case of HIV infection I think that you will be saving CD4 T cells,” Greene says.  “It will obviously be a therapeutic balance, as is every medication you give to someone.”

In order to solve these mysteries, Greene is focused on moving VX-765 into a clinical trial in humans. While using an existing compound that has already jumped over various regulatory hurdles allows for highly expedited research, he and his team still have many challenges ahead before they can begin such work. They must first come to an agreement with Vertex over use of the drug—they are currently in the midst of negotiations—and they also need to secure funding, whether that be from industry, governmental or private sources.  

“If we had the money right now and they were willing to give us the drug,” Green says, “we easily could be in the clinic in six months.”

TRADUCCION LIBRE DE GOOGLE

Cómo el VIH instiga al suicidio celular que causa el SIDA

Un avance científico arroja luz importante sobre un misterio que ha dejado perplejos a los científicos a través de las décadas de la epidemia del SIDA .

Desde 1981, los investigadores de todo el mundo han luchado para reconstruir las pistas sobre cómo el sistema inmunológico de las personas con SIDA son tan devastadoramente llevados a talón. En 1984 , los investigadores sabían que el VIH causa el SIDA. Pero ha sido un largo y sinuoso camino hacia la comprensión de los mecanismos celulares precisos que conectan el virus del síndrome. Ahora, un equipo de científicos ha hecho un salto significativo en el caso , aclarar el proceso paso a paso por los que el VIH causa el SIDA y las teorías anteriores desafiantes sobre cómo las células CD4 mueren en masa en la presencia del virus.

Como resultado , el VIH no es culpable de asesinar a las células CD4 , en lugar de instigar el suicidio celular.
Los maestros detectives responsables de este innovador granizo descubrimiento desde el laboratorio de Warner C. Greene , MD , PhD, quien es el director de la virología y la inmunología en la investigación Gladstone Institutos , una organización no lucrativa de investigación biomédica afiliado a la Universidad de California, San Francisco (UCSF ) . Greene y sus colegas publicaron recientemente documentos simultáneos en la naturaleza y en la ciencia en la que se identificaron como funciona este proceso de suicidio. Después intenta VIH y no infectar a una célula CD4 en reposo - esto se llama una infección abortiva -partículas del virus permanecen en la célula y son detectados por una proteína llamada IFI16 . Esta proteína continuación, las señales de una enzima conocida como la caspasa - 1 para instigar una muerte altamente inflamatoria , conocida como pyroptosis , de estos recuentos de CD4 en reposo " abortively infectados " . La inflamación atrae más CD4 a la "zona caliente", donde caen presa de este ciclo de auto-refuerzo de la destrucción. Por consiguiente , en ausencia de tratamiento antirretroviral (ARV ), el sistema inmunológico se desplaza a toda marcha suicida, efectivamente agotan en sí y causar el SIDA .

" Ha sido un viaje científico muy dinámico y emocionante ", dice Greene de su investigación. "Las reuniones de laboratorio han sido bastante fascinante. Mi mandíbula se reduciría por lo menos una vez al mes como un nuevo resultado venía y me decía: ' ¿En serio? ' "

El laboratorio de Greene también ha identificado un fármaco ya existente llamado VX -765 , que inhibe la caspasa -1 en estudios de tejidos , lo que impide que la enzima de matar a los CD4 a través pyroptosis y de conducir a la inflamación. Debido a que la droga propiedad de Vertex se ha establecido ya como seguro y bien tolerado a través de ensayos de Fase IIb para el tratamiento de la epilepsia y la psoriasis , los investigadores de Gladstone esperan para saltar a la Fase II de los estudios en humanos relacionados con el VIH tan pronto como sea posible.

Un misterio persistente en la investigación del VIH ha sido el hecho de que el 95 por ciento de las células CD4 se encuentran en un estado de reposo en un momento dado , y dado que el VIH sólo puede completar su ciclo de vida y producir nuevos virus, si una célula CD4 está replicando de forma activa, el virus no puede infectar estas células en reposo . Sin embargo , estas células están todavía agotados por la infección por VIH sin tratar . Por otra parte, teniendo infecta el VIH y acabar con el 5 por ciento restante de las células CD4 -aquellos que están activamente no replican - es suficiente de un impacto en el sistema inmunológico en general para hacer que la clase de devastación observada en la enfermedad avanzada por VIH .

" Siempre ha sido un enigma aquí , debido a que el número de células infectadas era mucho menor que el número de células que murieron ", dice Anthony S. Fauci , MD, director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID ) , una división de los Institutos Nacionales de Salud ( NIH) , que llama a los hallazgos Institutos Gladstone " un avance importante".

VIH intenta infectar las células en reposo , pero no en el paso en el ciclo de vida del virus ' conocido como transcripción inversa . En consecuencia , los fragmentos de ADN viral permanecen en el citoplasma de la célula en reposo abortively infectados . Esto haría que la célula ningún daño si no fuera por la proteína IFI16 , que , según un estudio de Greene de bazo, las amígdalas y los ganglios linfáticos del tejido, a continuación, inicia la reacción en cadena destructiva.

"La célula dice , ' Oh , Dios mío, estoy infectado con algo. Tal vez tenga que morir para proteger al huésped '", dice Greene. "Pero en el caso del VIH, lo que fue diseñado originalmente como una respuesta protectora se sale de control . Esto conduce a la muerte de las células T CD4 en números sin precedentes " .

En este proceso de pyroptosis , los abortively infectados comunicados de células CD4 citoquinas inflamatorias y su contenido citoplasmático , que sirven como un llamado de atención para el sistema inmunológico. Greene teoriza que los CD4 activas y de reposo se sienten atraídos por el sitio , lo que lleva a una mayor replicación viral en las células activas y la infección abortiva en los demás.

Por definición , la inflamación se produce cuando citocinas y quimiocinas atraen más células blancas de la sangre , tales como células CD4 , a la zona de la inflamación . Un caso agudo de la inflamación es una buena cosa , es cómo el cuerpo elimina una infección bacteriana o por hongos , por ejemplo.

Células infectadas activamente perecen en voz más baja que sus primos abortively infectados : " . Otoño ardiente " La enzima caspasa- 3 mata a la célula en un proceso conocido como - que la apoptosis significa " caída de la hoja ", mientras pyroptosis significa En la apoptosis, el citoplasma de las células CD4 se mantiene contenida en las membranas celulares y que no causa una reacción inflamatoria . Las membranas se envolvieron y se digirieron por otras células inmunes llamadas macrófagos . Estudios previos han sugerido que este proceso es lo que causa el SIDA , la investigación de Greene refuta eficazmente esta noción. En un artículo futuro , va a aclarar por qué las investigaciones anteriores se ha llevado por mal camino .

Uno de los elementos más profundos de estos hallazgos es que , por primera vez , se vinculan dos firmas destructivas del VIH: la inflamación crónica y el agotamiento del sistema inmunológico. A medida que la población de personas que viven con el VIH se hace mayor, los científicos creen que la inflamación crónica que se produce incluso en el contexto del exitoso tratamiento ARV ha conducido al desarrollo temprano de las enfermedades más comunes asociadas con el envejecimiento . Algunos de los resultados son las tasas más altas de la demencia , ataques al corazón y el cáncer entre las personas que viven con el virus.

"La mayoría de los daños causados ​​por el VIH puede ser inhibida por la terapia antirretroviral eficaz", dice Steven Deeks , MD, profesor de medicina en la UCSF , quien investiga el papel de la inflamación crónica en las personas que viven con el virus. "Para aquellos que no pueden acceder o tolerar estos medicamentos , nuevas intervenciones dirigidas a prevenir el daño de la inflamación crónica podría ser útil . "

Una posibilidad es que , si barato y ampliamente disponible , un inhibidor de la caspasa- 1 , como VX -765 puede servir como una medida provisional para frenar la progresión de la enfermedad por el VIH entre las personas en los países más pobres, que están en espera de tratamiento con triple terapia antirretroviral .

Tras señalar que la investigación de Greene se centró sólo en las muestras de tejido sin tratar , Deeks dice que hay razones teóricas por la inhibición de la caspasa- 1 todavía podría ayudar a las personas VIH- positivas en ARVs , aunque no en la medida en que de lo contrario sería en aquellos que no están tomando el VIH la terapia . "Podría ser posible en el futuro para mejorar la función inmune y la salud en general de los que tienen una respuesta subóptima al tratamiento ", dice

Además, debido a la inflamación que pyroptosis instiga estimula la proliferación de las células T CD4 de memoria , que son una parte del reservorio viral , Greene dice que la caspasa - 1 inhibidor podría algún día convertirse en un componente de un enfoque múltiple cura del VIH que agota lentamente el depósito .

Llamar a esas esperanzas " un poco exagerado ", Fauci del NIAID , sin embargo , dice , " Creo que es una posibilidad, pero no creo que todos deberíamos emocionamos ahora que esto es un verdadero paso de gigante hacia una cura. Este es un paso importante hacia la comprensión de la patogénesis. Si se trata de un paso importante hacia la intervención es demasiado pronto para decir en este momento " .

Mientras que tal droga tendría el beneficio de trabajar fuera del ciclo de vida del virus y por lo tanto no sería tan probable que conduzca a la resistencia a los medicamentos , existen desventajas potenciales . Pyroptosis es parte integral de limpieza de diversas infecciones bacterianas , por lo que la interrupción de ese proceso natural podría provocar que tomaban un inhibidor de la caspasa- 1 para llegar a ser vulnerables a este tipo de infecciones.

"En el caso de la infección por el VIH Creo que usted se estará ahorrando células T CD4 ", dice Greene. " Obviamente será un equilibrio terapéutico , al igual que todos los medicamentos que usted da a alguien. "

Con el fin de resolver estos misterios , Greene se centra en movimiento VX -765 en un ensayo clínico en humanos. Durante el uso de un compuesto existente que ya ha saltado por encima de diversos obstáculos regulatorios permite la investigación altamente acelerada , él y su equipo aún tiene muchos desafíos por delante antes de que puedan comenzar este trabajo. Primero tienen que llegar a un acuerdo con Vertex sobre el uso de la droga - que se encuentran actualmente en medio de las negociaciones y que también necesitan para asegurar el financiamiento , ya sea de la industria, fuentes gubernamentales o privados.


" Si tuviéramos el dinero en este momento y que estaban dispuestos a darnos la droga", dice Green , "podría tenerla en la clínica en seis meses. "

FUENTE: http://www.aidsmeds.com/articles/cellular_suicide_2042_24992.shtml