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martes, 23 de abril de 2013

Importante Avance Científico



Un anticuerpo monoclonal contra linfocitos antígeno asociado a la función-1 disminuye la replicación del VIH-1 mediante la inducción de la secreción de un factor soluble antiviral



Fondo
Linfocitos antígeno-1 asociado a la función (LFA-1) probablemente juega un papel en la patogénesis de la infección por el VIH. Esta molécula de adhesión es un componente crítico de la respuesta inmune mediada por células contra el VIH y es conocido para facilitar-a-célula a célula de transmisión del virus. Un anticuerpo monoclonal específico para el LFA-1 (Cytolin (R)) se evaluó como una terapéutica potencial en estudios piloto realizados a mediados de la década de 1990. Estos estudios no controlados humanos sugirieron que la administración de esta anti-LFA-1 anticuerpo a los individuos infectados por el VIH podría proporcionar un beneficio moderado por la disminución de circulantes de ARN de VIH-1 y el aumento de los recuentos de células T CD4 +. En el momento, se propuso que cuando se une a las células T citolíticas, el anticuerpo inhibe la lisis de las células T CD4 + activadas. Dado el renovado interés en la terapia de anticuerpo monoclonal para los individuos infectados por el VIH, se investigó posibles mecanismos de acción de este anticuerpo in vitro.

Métodos
Para evaluar si este anticuerpo anti-LFA-1 se une al VIH, se realizó un ensayo de captura de virus. La unión del anticuerpo a las células se evaluó mediante citometría de flujo. La inhibición de la replicación del VIH se determinó en cultivo mediante la medición de la cantidad de p24 producida por ELISA. Después de co-cultivo del anticuerpo con células mononucleares de sangre periférica, los sobrenadantes se ensayaron para citocinas y quimiocinas utilizando diversos inmunoensayos.

Resultados
Nuestros experimentos demuestran que los anticuerpos anti-LFA-1 anticuerpo se une a CCR5 y CXCR4 la utilización de cepas de VIH-1. También se une a CD8 + células T y células dendríticas. Cuando se une al virus antes de la infección, no hay una disminución en la replicación del VIH, lo que sugiere que no inhibe directamente la replicación viral a través de la unión del virus. Cuando se une a las células, que no inhibe la lisis de las células T CD4 +, como se ha planteado la hipótesis originalmente. La unión a las células no parece inducir la producción de un factor soluble que inhibe la replicación del VIH. Se determinó que este factor no era soluble en cualquiera de las citocinas o quimiocinas con actividad anti-VIH conocida. Además, el anticuerpo no parece inducir a cualquier modulación de las citoquinas inmunes comunes o quimiocinas.



Conclusiones
Estos resultados sugieren que un posible mecanismo de acción de este anticuerpo anti-LFA-1 es para inhibir la replicación del VIH-1 a través de la producción de un factor antiviral soluble que es inducida tras la unión a las células.

FUENTE: http://www.virologyj.com/content/10/1/120/abstract



ORIGINAL TEXT:

A monoclonal antibody against lymphocyte function-associated antigen-1 decreases HIV-1 replication by inducing the secretion of an antiviral soluble factor

Jenna RychertLindsay JonesGraham McGrathSue Bazner and Eric S Rosenberg
For all author emails, please log on.
Virology Journal 2013, 10:120 doi:10.1186/1743-422X-10-120
Published: 18 April 2013

Abstract (provisional)

Background

Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 (LFA-1) likely plays a role in the pathogenesis of HIV infection. This adhesion molecule is a critical component of the cell-mediated immune response against HIV and is known to facilitate cell-to-cell transmission of the virus. A monoclonal antibody specific for LFA-1 (Cytolin(R)) was evaluated as a potential therapeutic in pilot studies performed in the mid-1990s. These uncontrolled human studies suggested that administration of this anti-LFA-1 antibody to HIV-infected individuals could provide a modest benefit by decreasing circulating HIV-1 RNA and increasing CD4+ T cell counts. At the time, it was proposed that when bound to cytolytic T cells, the antibody inhibited lysis of activated CD4+ T cells. Given the renewed interest in monoclonal antibody therapy for HIV-infected individuals, we investigated possible mechanisms of action of this antibody in vitro.

Methods

To assess whether this anti-LFA-1 antibody binds to HIV, a virus capture assay was performed. Binding of the antibody to cells was assessed using flow cytometry. Inhibition of HIV replication was determined in culture by measuring the amount of p24 produced by ELISA. After co-culture of the antibody with peripheral blood mononuclear cells, supernatants were assayed for cytokines and chemokines using various immunoassays.

Results

Our experiments demonstrate that anti-LFA-1 antibody binds to CCR5 and CXCR4 utilizing strains of HIV-1. It also binds to CD8+ T cells and dendritic cells. When bound to virus prior to infection, there is no decrease in HIV replication, suggesting it does not directly inhibit viral replication via virus binding. When bound to cells, it does not inhibit lysis of CD4+ T cells, as was originally hypothesized. Binding to cells does appear to induce the production of a soluble factor that inhibits HIV replication. We determined that this soluble factor was not any of the cytokines or chemokines with known anti-HIV activity. Further, the antibody does not appear to induce any common immune modulating cytokines or chemokines.

Conclusions

These results suggest that one possible mechanism of action of this anti-LFA-1 antibody is to inhibit HIV-1 replication via the production of a soluble antiviral factor that is induced upon binding to cells.

The complete article is available as a provisional PDF. The fully formatted PDF and HTML versions are in production.



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